Endlich in Routine

Das Magazin „Nature Milestones in Cancer“ beschreibt die Liquid Biopsy als eine der wichtigsten zukünftigen Methoden, und laut dem „Forbes Magazine“ ist sie eine von fünf Technologien mit weitreichenden Auswirkungen auf die Gesundheitsversorgung der Zukunft. Die Liquid Biopsy als molekulardiagnostische Revolution verlässt bereits ihren reinen Forschungsstatus und hält immer weiter Einzug in die Routineversorgung von Patientinnen und Patienten mit soliden Tumoren.

Alle soliden malignen Tumore, wie zum Beispiel Mamma-, kolorektale- und nicht-kleinzellige Lungenkarzinome oder Melanome, geben während des Wachstums geringe Mengen ihres Erbmaterials, also DNA, ins Blut ab. Diese liegt dann in Form von kleinen zellfreien DNA-Fragmenten (ctDNA) vor und lässt sich mittels einer einfachen Blutabnahme gewinnen und analysieren. Die Analyse erfolgt oft durch Sequenzierung. Dadurch wird erkannt, ob relevante und tumorspezifische Varianten vorliegen. Das Ergebnis kann Einfluss auf die Therapiewahl haben, denn es lässt beispielsweise eine Aussage darüber zu, ob bestimmte Medikamente wirksam oder unwirksam sind. Zusätzlich spielt der Anteil der detektierten ctDNA im Plasma eine wichtige Rolle. Unter Therapie spiegelt sie das Verhalten des Tumors wider: Sie steigt an, wenn der Tumor wächst, und sinkt, wenn der Tumor kleiner wird (also etwa auf eine Therapie anspricht), sie ist in der Regel nicht mehr detektierbar, wenn der Tumor entfernt ist (nach OP oder nach erfolgreicher Therapie), und kann ein Hinweis auf Heilung darstellen.

Warum haben Sie sich für Plasma-SeqSensei entschieden?

DR. MUSTAFA Eine IVD-zertifizierte Lösung ist eine wichtige Voraussetzung für die Anwendung in der klinischen Routine. Zusätzlich haben wir eine sehr intensive Validierung des Systems vorgenommen, und Plasma-SeqSensei erwies sich als robustes Testsystem, bei dem wir die Ergebnisse immer wieder in gleicher Qualität wiederholen konnten. Plasma-SeqSensei hebt sich aber auch durch weitere Merkmale von anderen Next-Generation-Sequencing-, also NGS-Verfahren ab: Durch die Verwendung der Unique Identifier kann die freie Tumor-DNA spezifisch und sehr sensitiv detektiert werden. Besonders wichtig und einzigartig ist die absolute Quantifizierbarkeit der gefundenen genetischen Mutationen. Denn diese ist Grundlage, um ein Monitoring im Verlauf der Therapie durchzuführen. Durch die Berechnungsmethoden wird das Ergebnis unabhängig vom variablen Anteil der zellfreien „normalen“ DNA, und nur so kann ich die Abnahme oder Zunahme der Tumor-DNA beurteilen. Das habe ich bis jetzt in keinem anderen System gefunden.

Warum ist die Liquid Biopsy aus Ihrer Sicht ein echter „Gamechanger“ in der Therapie solider Tumore?

Winzige Mengen zellfreier Tumor-DNA werden aus nur einer Blutprobe mit hochsensiblen Methoden gewonnen, und so können somatische Mutationen, die kausal mit der Tumorentwicklung in Zusammenhang stehen, qualitativ und quantitativ nachgewiesen werden. Für einige dieser Treibermutationen stehen zielgerichtete Medikamente zur Verfügung, die für personalisierte Therapien eingesetzt werden können. Das Monitoring des Therapieerfolgs, das frühzeitige Erkennen von Resistenzmechanismen oder das Auftreten von Rezidiven sind weitere Einsatzgebiete. Im Vergleich zur herkömmlichen Gewebediagnostik ist die Liquid Biopsy für die Erkrankten schonender, kann jederzeit wiederholt werden und führt rasch zu einem Ergebnis.

Welche zukünftigen Potenziale birgt die Liquid Biopsy?

Die heutigen Anwendungen finden vor allem im Bereich der Erstdiagnose, des Monitorings und der Detektion von minimaler Resterkrankung – Minimal Residual Disease, kurz MRD – statt. Natürlich ist es so, dass es extrem interessant wird, auch nichtmetastasierte Tumore zu erfassen und die Treibermutationen mit geeigneten Medikamenten in Verbindung zu bringen. Wir alle wünschen uns, dass durch die einfache Blutabnahme die Therapieüberwachung und auch das Erfassen von MRD zur Standarddiagnostik werden, die ganz normal, wie auch viele andere, einfach jederzeit für die Patientinnen und Patienten erreichbar sein wird. Wohl noch ein ferner Traum wäre ein Screening, mit dem wir molekulare Veränderungen frühzeitig erkennen, die ein entstehendes Krebsgeschehen anzeigen.

Was hat Sie überzeugt, Plasma-SeqSensei als Verfahren einzuführen?

DR. HALLERMAYR Wir suchten eine Methode zwischen der digitalen PCR, mit der man nur einzelne Varianten nachweisen kann, und unserem verhältnismäßig großen Panel, mit dem wir komplette Gene betrachten, was aber sehr teuer ist. Plasma-SeqSensei ist ein ideales Bindeglied, denn es deckt die häufigsten bekannten und therapierelevanten Varianten ab. Wir nutzen den Test bei nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen, Mamma- und kolorektalen Karzinomen.

Ist die Liquid Biopsy auch in Ihren Augen eine echte Revolution im Kampf gegen Krebs?

Ja, natürlich. Die Liquid Biopsy ist minimalinvasiv, daher nur eine sehr geringe Belastung für die Erkrankten, und eröffnet damit erstmalig die Möglichkeit für ein Real-time-Monitoring im Verlauf, denn der Anteil der ctDNA korreliert mit der Tumorlast. Studien zeigen, dass man so ein wahnsinnig gutes Outcome erzielen kann. Man kann beispielsweise bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom im Stadium II viel besser stratifizieren, wem eine adjuvante Chemotherapie nach OP wirklich einen Überlebensvorteil bringt. So kann man zukünftig den Erkrankten nicht notwendige Chemotherapien ersparen. Ein anderes Beispiel bei Mammakarzinom sind Resistenzvarianten, die sich erst während der Therapie entwickeln. Aktuelle Daten zeigen, dass eine Umstellung der Therapie basierend auf den Ergebnissen einer ctDNA-Analyse zu einem deutlich längeren progressionsfreien Überleben führt. Bisher war eine so engmaschige und hochsensitive Diagnostik nicht möglich. Das heißt jetzt nicht, dass eine ctDNA-Analyse die aktuellen Tumormarker ersetzen kann oder sollte. Aber letztlich deuten alle Daten darauf hin, dass eine Ergänzung durch ctDNA eine wirklich verbesserte Versorgung ermöglicht.

Wie geht die Reise der Liquid Biopsy weiter?

Aktuell wird die ctDNA-Analyse in den europäischen Leitlinien als begleitende oder Companion Diagnostics empfohlen. Das bedeutet, wir untersuchen, ob bestimmte Varianten in Genen vorliegen, die eine Therapieindikation darstellen. Aufgrund der vielversprechenden Daten für die Unterstützung der Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie ist es naheliegend, dass der Nachweis einer minimalen Resterkrankung, MRD, als nächstes Teil der Patientenversorgung wird. Hierfür konnte der Patientenbenefit bereits belegt werden. Vermutlich wird auch das Therapiemonitoring anhand der ctDNA-Level bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen in Bälde in die Patientenversorgung kommen.