Labor der Dinge

Und so ist es dem Team von Prof. Marschall gelungen, einen Algorithmus zu entwickeln, der beide Techniken miteinander kombinieren und den Prozess automatisieren konnte. „Es gab aber noch eine weitere Herausforderung“, ergänzt Marschall. „Wir brauchten ein haploides Genom, also eines, das nur den Chromosomensatz eines Elternteils enthält.“ Er erklärt: „Denn bleiben wir bei der Puzzle-Aufgabe von vorhin: Wenn die Bastelsets jedes Teil doppelt enthalten, sich die Dubletten aber geringfügig unterscheiden, dann würden Sie beim Puzzeln vermutlich endgültig verzweifeln.“ Als Lösung nutzten die Forschenden das Genom einer sogenannten Blasen-Mole. Diese ist das Ergebnis einer gestörten Embryonalentwicklung, bei der die mütterlichen Chromosomen der Eizelle verloren gehen und nur die väterlichen übrig bleiben.

Seit seiner ersten Veröffentlichung im Jahr 2001 hat das menschliche Referenzgenom hauptsächlich den protein-kodierenden Teil des Genoms abgebildet – also jenen, der von der mRNA abgelesen und zu Proteinen umgebaut werden kann. Die inaktiven, heterochromatischen Bereiche blieben der Forschung hingegen weitestgehend verborgen. Bis jetzt: Das Referenzgenom, es trägt den Namen T2T-CHM13, enthält endlich die lückenlose Sequenz aller 22 menschlichen Autosomen sowie des Chromosom X. Dementsprechend lang ist es auch: Es misst 3.054.815.472 Basenpaare und liefert zusätzlich die vollständige Sequenz des Mitochondrien-Genoms, was weiteren 16.569 Basenpaaren entspricht. Bestanden beim früheren Referenzgenom noch Fehler, so konnten diese nun vollständig korrigiert werden. Zusätzlich wurden 1.956 Gene ergänzt, von denen 99 proteinkodierend sind. Insgesamt sind 200 Millionen Buchstaben hinzugekommen, was in etwa einem ganzen Chromosom entspricht. Für Forscherinnen und Forscher sind nun insbesondere auch die Sequenzen der Zentromere von großem Interesse. Da diese aus sehr vielen sehr kurzen und sich wiederholenden Sequenzen zusammengesetzt sind, lassen sich diese besonders schwer sequenzieren. Auch die kurzen Arme aller fünf akrozentrischen Chromosomen glichen bisher einem weißen Fleck auf der genetischen Landkarte. Die genannten Strukturen können nun erstmalig für Variations- und Funktionsstudien genutzt werden, wodurch sich neue Perspektiven ergeben. „Interessant ist, dass jene Teile des Genoms, die viele sich wiederholende Abschnitte enthalten, auch diejenigen sind, die sich von Mensch zu Mensch am meisten unterscheiden“, berichtet Marschall. Es ließen sich daraus entscheidende Hinweise gewinnen, wie unsere menschlichen Vorfahren rasche evolutionäre Veränderungen durchlaufen haben, die zu einer komplexeren Kognition führten, sagt er. „Letztendlich ist das Genom bei allen Menschen zu 99,9 Prozent identisch. Oder anders ausgedrückt: Nur 0,1 Prozent unseres Genoms sind für die Unterschiede zwischen uns verantwortlich.“

„Es ist zu erwarten, dass Studien von genomischen Variationen künftig die Entdeckung von Krankheitsursachen im menschlichen Genom vorantreiben werden“, sagt Marschall. Dr. Charles Rotimi, wissenschaftlicher Direktor des National Human Genome Research Instituts, erklärte in einem Interview, dass die wissenschaftliche Errungenschaft des T2T-Konsortiums ein wichtiger Schritt sei, um die individualisierte Medizin der gesamten Menschheit näherzubringen. Auch Studienleiter Dr. Adam Phillippy hofft, dass innerhalb der nächsten zehn Jahre die Sequenzierung des individuellen Genoms zu einem medizinischen Routinetest wird, der weniger als 1.000 US-Dollar kostet. Im Moment sei der Prozess aber noch zu teuer und zu zeitaufwendig. Zusätzlich sei die automatisierte Entschlüsselung von diploiden Genomen eine schwierige Herausforderung, die eine kontinuierliche Entwicklung erfordere. Bis dieses Ziel erreicht ist und jedes menschliche Genom vollständig und fehlerfrei sequenziert werden kann, nutzen Forschende das T2T-CHM13-Referenzgenom aber bereits für die Krebsforschung.

Die Vorgehensweise bei der Etablierung neuer Biomarker ist in der Regel so, dass Forschende zu Beginn beobachten, welche Botenstoffe es braucht, damit gezielte Veränderungen in der Tumor-Mikroumgebung passieren oder auch nicht passieren können. „Hat man einen Biomarker gefunden, gilt es, dessen Qualität nachzuweisen“, erklärt Halama. „Wir fragen uns, welche Tests entwickelt werden können, um den Biomarker nachzuweisen, prüfen die Verlässlichkeit und Reproduzierbarkeit und schauen dann auf Klinikebene, welche Patienten von der Therapie profitieren können.“ Selbstverständlich müsse der Nutzen belegt werden, was bei immunologischen Markern teils schwierig sei, weil diese dynamischen Prozessen unterliegen und sich daher schnell verändern können. Eine andere technologische Innovation gehört derzeit noch nicht zur Standarddiagnostik: die Messung der Dichte von bestimmten Immunzellen oder Immunsignalbotenstoffen in der Mikroumgebung, beispielsweise von infiltrierenden T-Lymphozyten oder Zellen, die den Botenstoff PD-L1 an der Oberfläche tragen. „PD-L1 wird als Biomarker sogar schon eingesetzt, um Patienten zu identifizieren, die von einer Immuntherapie profitieren“, berichtet Halama. Denn PD-L1 funktioniert für Krebszellen wie ein Schlüssel, mit dem sie das Immunsystem abschalten können. Dieser Effekt kann mithilfe einer Immuntherapie unterbrochen werden. „Aber dafür müssen wir selbstverständlich prüfen, ob die Zielstruktur überhaupt vorhanden ist.

Solche umfangreichen Analysen schnell und ohne aufwendige Algorithmen durchzuführen, ist ein großer Vorteil von Quantencomputing, wie Halama erklärt. „Die Schwierigkeit ist aber, und deswegen sind wir über die Kooperation mit dem Fraunhofer-Institut sehr glücklich, dass sich die Technik momentan noch in den Kinderschuhen befindet.“ Viele Systeme seien noch nicht vollständig ausgereift und die Hardware funktioniere noch nicht zuverlässig. „Wir gehen davon aus, dass es noch zwei bis vier Jahre dauern wird, bis die Hardware so leistungsfähig ist, dass wir damit herausragende Diagnostik erschaffen können. Bis dahin können wir viel optimieren und vorbereiten.“ Eines aber ist sicher: Die Vielfalt von Technologien und Datenerhebungen nimmt in der Medizin stetig zu. „Wir haben schon einige Patienten, die in die Sprechstunde kommen und eine Festplatte mit Daten im Handgepäck haben, die Omics-, immunologische und Sequenzanalysen enthalten sowie Daten, welche Antigene es gibt, wie die T-Zellen aussehen und vieles mehr. Davon wird sicherlich nicht alles in die Routine gehen, aber ein Teil davon ganz bestimmt“, berichtet Halama und ist sicher: Quantencomputing ist eines der Werkzeuge, das die individualisierte Diagnostik und Therapie deutlich verbessern kann.

• Technologische Innovationen wie Genomsequenzierung oder Quantencomputing haben großes Potenzial, die Krebsmedizin zu verbessern
• Ziel dieser Entwicklung ist eine Personalisierung von Therapien, die individuell auf Patientinnen und Patienten abgestimmt werden können

Fotoquelle: IBM, Graham Carlow, privat, Adobe Stock, Jürgen Arlt