Scientific Kalender Dezember 2021

Eine Sepsis ist definiert als eine lebensbedrohliche Organdysfunktion, der eine fehlgesteuerte Wirtsreaktion auf eine Infektion zugrundeliegt (1). Im Gegensatz zur Immunantwort des Körpers auf eine „normale“, unkomplizierte Infektion wird bei einer Sepsis nicht nur die Infektion bekämpft, es werden auch körpereigene Gewebe und Organe geschädigt, was zu einem lebensbedrohlichen Organversagen führt. Diese systemisch-inflammatorischen Reaktion (SIR) führt zu einer endothelialen Dysfunktion mit erhöhter Leukozytenadhäsion und prokoagulatorischen Veränderungen, die zu einer thrombotisch-inflammatorische Reaktion, auch als disseminierte intravasale Koagulopathie (kurz DIC) bezeichnet, fortschreiten kann. DIC ist ein erworbenes Syndrom, das durch eine intravasale Aktivierung der Koagulation mit Verlust der Lokalisation gekennzeichnet ist und in etwa 35 % der Fälle mit einer Schädigung der Mikrovaskulatur einhergeht. Damit ist die Sepsis mit einer Mortalitätsrate von 30–50 % weltweit die führende Ursache infektionsbedingter Todesfälle (2,3,4).

Bei der sepsisinduzierten DIC führt die Freisetzung inflammatorischer Zytokine, wie dem Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin-1 (IL1) aus Zellen der Immunabwehr und dem Endothel, auf breiter Front zu einer Expression des Gewebefaktors (tissue factor, TF). Die resultierende Aktivierung des extrinsischen Signalwegs wird durch die Runterregulierung der Expression von Thrombomodulin (TM) im Endothel verstärkt, was zu einer abgeschwächten thrombinvermittelten Antikoagulation führt. Zur selben Zeit führt eine erhöhte Exposition gegenüber unter anderem dem Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) zu einer Unterdrückung der Fibrinolyse. Die verstärkte Aktivierung der Koagulation mit gleichzeitiger Inhibition der Fibrinolyse führt zu einer durch Mikrothromben bedingten mikrozirkulatorischen Dysfunktion und im weiteren Verlauf zu einem Multiorganversagen. Hier liegt der Unterschied zu einer DIC, die durch andere zugrundeliegende Erkrankungen (z. B. Tumoren) verursacht wird; bei dieser gibt es eine größere Tendenz zu Blutungen (3,4,5).

Die rasche und zuverlässige Identifizierung einer Sepsis und möglichen DIC ist im Hinblick auf die Überlebenswahrscheinlichkeit der betroffenen Patienten essentiell. Im Jahr 2017 hat das Scientific and Standardisation Committee (SSC) der International Society for Thrombosis and Haemostasis (ISTH) einen Algorithmus für die Identifizierung einer sepsisinduzierten Koagulopathie (SIC) publiziert und damit das für DIC bestehende Scoring-System ergänzt (3,6). Das vorgeschlagene zweistufige Modell ermöglicht die frühe Erkennung einer DIC und potenziell eine schnellere Intervention (3). Patienten mit einer Sepsis und einer Thrombozytenzahl unter 150 x 10⁹/l sollten im Hinblick auf die SIC-Diagnosekriterien untersucht werden. Diese Kriterien beinhalten lediglich drei Parameter: die Thrombozytenzahl, die Prothrombinzeit (PT) und ein Maß zur Beurteilung des Organversagens bei Sepsis, dem sogenannten Sepsis-related organ failure assessment(SOFA)-Score (3,4).

Für Patienten, die gemäß dem SIC-Score die Kriterien für SIC erfüllen, besteht möglicherweise ein Risiko für die Entwicklung einer offenkundigen DIC. Im nächsten Schritt wird die Beurteilung des Scores für eine offenkundige DIC vorgeschlagen.

Wie der SIC-Score beinhaltet auch der ISTH-DIC-Score die Thrombozytenzahl und die PT, allerdings mit anderen Cut-off-Werten. Zur Vorhersage eines Vorliegens einer offenkundigen DIC umfasst auch der ISTH-DIC-Score die Abbauprodukte des Fibrins/D-Dimere und Fibrinogen, aber nicht den SOFA-Score (3,7). Allerdings haben Patienten mit einer Sepsis typischerweise einen deutlich erhöhten Fibrinogenspiegel. Folglich können diese Patienten trotz eines normalen oder sogar erhöhten Fibrinogenspiegels eine schwere DIC haben.

Neben den im SIC- und DIC-Score aufgenommenen Parameter verfügen auch andere Biomarker über ein signifikantes Potenzial im Hinblick auf die Diagnose und Prognose einer Sepsis und einer sepsisbedingten DIC. Antithrombin (AT) gilt als ein sensitiver Marker für eine sepsisinduzierte DIC und kann als ein Prädiktor für die Mortalität unter den Patienten verwendet werden. Eine starke Verringerung des AT-Spiegels zusammen mit einem verringerten Protein-C- und Protein-S-Spiegel ohne signifikante Kompensation während der Therapie ist ein Indikator für eine unerwünschte Progression der Erkrankung. Darüber hinaus beobachtet man bei DIC häufig eine verringerte Aktivität von ADAMTS-13 und einen erhöhte PAI-1- und von-Willebrand-Faktor-Spiegel, was eine bestimmte prognostische Teststärke hat (4,8,9,10).

Veränderungen bei der Konzentration von Biomarkern im Plasma (Thrombin-Antithrombin-Komplex [TAT], lösliches Thrombomodulin [sTM], gewebespezifischer Plasminogenaktivator-Inhibitor-Komplex [tPAIC] und Plasminogen-Inhibitor-Komplex [PIC]) können ein früher Indikator für DIC sein (8,11,12). Allerdings finden sich in der Literatur für den PIC-Spiegel bei Patienten mit einer sepsisbedingten DIC unterschiedliche Werte. Diese Tatsache unterstützt die Verwendung der Parameter TAT, sTM und tPAIC für die zuverlässige Diagnose einer Sepsis oder einer sepsisinduzierten DIC. Diese Parameter können zusammen mit dem ISTH-DIC-Score für die Beurteilung der 28-Tages-Mortalität der Patienten herangezogen werden (5, 13, 14). Die Bestimmung des TAT kann andere Erkrankungen, die einer DIC sehr ähnlich sind, ausschließen. Der TAT-Spiegel ist bei Patienten mit einer Sepsis infolge des Koagulationsprozesses erhöht und stellt einen prädiktiven Wert da. Im Verlauf der Erkrankung haben Patienten mit mäßig erhöhten Spiegeln und einer schnelleren Normalisierung der TAT-Konzentration eine bessere Prognose als Patienten mit stark erhöhten TAT-Werten. Zudem haben Patienten mit einer offenkundigen DIC signifikant höhere Spiegel als solche ohne eine offenkundige DIC.

Demgegenüber sind sTM und tPAIC Marker für eine endotheliale Dysfunktion, denen im Verlauf einer Sepsis eine zentrale Bedeutung im Hinblick auf eine Progression hin zu einem Organversagen zukommt (15). Bei Patienten mit einer Sepsis sind sTM-Spiegel häufig infolge der Spaltung des endothelialen Thrombomodulins durch leukozytenspezifische Enzyme während einer SIR erhöht. Bei Patienten mit einer schlechten Prognose sind die sTM-Spiegel im Vergleich zu solchen mit einer guten Prognose signifikant höher. Des Weiteren ist der tPAIC-Spiegel mit einer durch Mikrothromben verursachten Organdysfunktion assoziiert und daher bei Patienten mit Sepsis erhöht. Patienten mit einer schlechten Prognose haben häufig im Vergleich zu solchen mit einer guten Prognose über eine längere Zeit erhöhte Konzentrationen im Blut (8,11,12,13,16).

(1) Singer M et al. (2016): The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315(8): 801-810.

(2) Engel C et al. (2007): Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med 33(4): 606-618.

(3) Iba T et al. (2019): Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost 17(11): 1989-1994.

(4) Iba T et al. (2019): Diagnosis of sepsis-induced disseminated intravascular coagulation and coagulopathy. Acute Med Surg 6(3): 223-232.

(5) Asakura H. (2014): Classifying types of disseminated intravascular coagulation: clinical and animal models. J Intensive Care 2(1): 20.

(6) Iba T et al. (2017): New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open 7(9): e017046.

(7) Toh CH et al. (2007): The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost 5(3): 604-606.

(8) Hideo W et al. (1999): Hemostatic Molecular Markers Before the Onset of Disseminated Intravascular Coagulation. Am J Hematol 60(4): 273-278.

(9) Levi M et al. (2009): Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 145(1): 24-33.

(10) Wada H et al. (2012): Guidance for diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation from harmonization of the recommendations from three guidelines. J Thromb Haemost 11(4): 761-767.

(11) Kinasewitz GT et al. (2004): Universal changes in biomarkers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative micro-organism [ISRCTN74215569]. Critical Care 8(2): R82-R90.

(12) Zhang J et al. (2021): Identification of soluble thrombomodulin and tissue plasminogen activator-inhibitor complex as biomarkers for prognosis and early evaluation of septic shock and sepsis-induced disseminated intravascular coagulation. Ann Palliat Med.

(13) Mei H et al. (2019): Evaluation the combined diagnostic value of TAT, PIC, tPAIC, and sTM in disseminated intravascular coagulation: A multi-center prospective observational study. Thromb Res 173: 20-26.

(14) Bouck EG et al. (2021): COVID-19 and Sepsis Are Associated With Different Abnormalities in Plasma Procoagulant and Fibrinolytic Activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 41: 401–414.

(15) Ince C et al. (2016): The Endothelium in Sepsis. Shock 45(3): 259–270.

(16) Innocenti F et al. (2019): Prognostic value of sepsis-induced coagulation abnormalities: an early assessment in the emergency department. Intern Emerg Med 14(3): 459-466.